تداخل رژیم غذایی با خواص هایپولیپیدمیک استاتین ها

تداخل رژیم غذایی با خواص هایپولیپیدمیک استاتین ها

وب سایت اداره تغذیه معاونت دانشجویی فرهنگی

استاتین ها داروهایی هستند که آنزیم مسوول ساختن کلسترول  (3- هیدروکسی – 3 متیل گلوتاریل کوآنزیم A ردوکتاز) را مهار نموده، بیوسنتز کلسترول را درون سلولهای کبد کم کرده و تجمع کلسترول را کاهش می دهند. از طرف دیگر کاهش سطح کلسترول درون سلولی، موجب بیان بیشتر ژن سازنده رسپتورهای لیپوپروتئین با دانستیه کم (LDL) و حضور آن در سطح سلول کبدی         می شود. این گیرنده ها مسوول برداشت LDL و پیش ساز آن در خون یعنی VLDL و باقیمانده VLDL هستند. هر چه VLDL بیشتری از خون توسط این گیرنده ها برداشته شود LDL کمتری هم ساخته می شود. این اثر استاتین ها بر VLDL بیانگر توانایی شان در کاهش سطح تری گلیسرید خون (که عمدتا توسط VLDLحمل می شوند ) است. (1)

البته استاتین ها ممکن است عوارض جانبی نظیر میوپاتی و رابدومیولیز ایجاد کنند. از استاتین های موجود در داروخانه ها می توان به   Fluvastatin ، Atorvastatin ، Pravastatin ، Lovastatin و Simvastatin اشاره نمود.

سیمواستاتین و لوواستاتین که لیپوفیل هستند به راحتی و با انتشار ساده از غشای پلاسمایی رد می شوند ولی سایر استاتین ها سیستم انتقال مخصوص دارند. پراواستاتین کمتر از سایر استاتین ها خواص لیپوفیلیکی دارد. پراواستاتین، سیمواستاتین، لوواستاتین، آترواستاتین و پیتاواستاتین سوبسترای پروتئینی بنام Pgp هستند که نقش مهمی در فرآیند جذب سلولی این داروها ایفا می کند.

استاتین ها و فیبرغذایی

اگر چه اثرات فیبرهای غذایی بر سطح کلسترول و فواید آن به اثبات رسیده است (2) ولی مطالعات نشان می دهند که مصرف همزمان فیبر با لواستاتین جذب روده ای این دارو را کاهش می دهد. در یک مطالعه پس از افزودن پکتین یا سبوس جوی دوسر به رژیم لوواستاتین (mg 80)، سطح LDL کلسترول خون پس از 4 هفته به مقادیر قبلی بازگشت. در مطالعه دیگری مشاهده شد که مصرف همزمان لوواستاتین با پسیلیوم سطح LDL کلسترول را بیشتر از مصرف تنهای دارو پایین می آورد (3) همچنین همراه شدن سیمواستاتین با پسیلیوم نیز اثر بهتری در کاهش LDL کلسترول و ApoB خون داشت. (4)

استاتین ها و آب گریپ فروت

اولین مقاله ای که تداخل بین آب گریپ فروت و یک دارو را گزارش نمود در سال 1989 و توسط Bailey و همکارانش منتشر شد. (5) آنها کاملا بطور تصادفی دریافتند که گریپ فروت موجود در اتانل (که برای بهبود طعم آن استفاده می شود ) با فلودیپین تداخل دارد.

آب گریپ فروت با داروهای زیادی از جمله بلوکرهای کانال های کلسیمی، آنتی هیستامین ها، ایمونوساپرسیوها، بنزودیازپین ها و مهار کنندگان HMG CoA ردوکتاز تداخل دارد. تصور می شود که این تداخل از نوع تداخلات غیر قابل برگشت باشد زیرا که در آن آب گریپ فروت با اثر بر سیتوکروم P450 روده ای منجر به کاهش متابولیسم پیش سیستمیک دارو و افزایش زیست فراهمی آن می گردد.

در مطالعات مختلفی که توسط Lilja  و همکارانش صورت پذیرفت اثر آب گریپ فروت بر استاتین های مختلف مورد بررسی قرار گرفت و مشخص شد که این آب میوه از طریق مهار سیتوکروم P450 روده ای (CYP 3A4) باعث افزایش غلظت سرمی سیمواستاتین می گردد و نتیجه گرفتند که یا از مصرف همزمان دارو با آن اجتناب شود یا دوز سیمواستاتین باید کم گردد تا از بروز عوارض جانبی آن همچون  را بدو میولوز پیشگیری به عمل آید. (6)

همین تیم تحقیقاتی در مطالعه دیگری با طرحی مشابه، دریافتند که آب گریپ فروت بطور معنی داری سطح سرمی آترواستاتین را افزایش می دهد بنابراین از مصرف همزمان آنها باید اجتناب گردد و یا اینکه دوز آترواستاتین تا حدودی کم شود. ولی این آب میوه اثری بر فارماکوکینتیک پراواستاتین (بدلیل قابلیت حل آن در آب) نداشت. البته اثر آب گریپ فروت بر CYP 3A4 بسیار متغیر است و به عواملی چون مقدار آب گریپ فروت، غلظت آن، دفعات مصرف و تفاوتهای ژنتیکی افراد بستگی دارد. (7)

استاتین ها و اسیدهای چرب غیر اشباع

در مطالعه ای روی 25 مرد  65-45 ساله که بر اساس پروتکل ATPIII خطر بیماری قلبی عروقی شان بیشتر از 20% بود، برای 12 نفر روزانه از روغن زیتون و 13 نفر دیگر از روغن گلرنگ به عنوان روغن پخت و پز استفاده شد، افراد شرکت کننده در این مطالعه از داروهای استاتین نیز استفاده می کردند. این تحقیق نشان داد که استاتین صرف نظر از نوع روغن مورد استفاده بطور معنی داری سطح لیپیدها و لیپوپروتئین های سرم را پس از 6 ماه کاهش می دهند. همچنین مشخص شد سطح کلسترول تام، نسبت کلسترول تام به HDL، نسبت LDLبه HDL و فاکتور خطر ATPIII ده ساله در گروه مصرف کننده روغن زیتون کاهش معنی داری نسبت به گروه روغن گلرنگ داشت.

اثر اسیدهای چرب بر فعالیت CYP متفاوت است. PUFA (اسیدهای چرب چند غیر اشباع) باعث فعالسازی آن شده ولی اسیدهای چرب اشباع خیلی کم این سیتوکروم را فعال می کند و اثر MUFA (اسیدهای چرب تک غیر اشباع) بر این فعالسازی تا حد متوسطی است. بنابراین تصور می شود که در صورت استفاده از رژیم غذایی غنی از روغن گلرنگ (منبع مهم PUFA) نیمه عمر استاتین ها کمتر شود و در عین حال پلی فنل های روغن زیتون با مهار CYP باید اثری بر فارماکوسینتیک دارو داشته باشند. (8)

استاتین ها و اسیدهای چرب امگا (n-3 fatty acids)

انسان ها قادر به سنتز اسیدهای چرب n-3 نیستند به همین دلیل دریافت غذایی این اسیدهای چرب برای انسان ضروری می شود.

EPA یا ایکوزاپنتانوئیک اسید پیش ساز گروهی از ایکوزانوئیدها همچون PGE3، PGD3، پروستاسایکلین ها (PGI3)، ترومبوکسان ها (TXA3) و لکوترین ها (LTB5) همراه با اثرات ضد التهابی، آنتی ترومبیک، ضد آرتیمی و خواص گشاد کردن عروق هستند. مطالعات متعدد نشان می دهند که اثر محافظت کنندگی قلب بوسیله اسیدهای چرب امگا 3 از طریق کاهش تشکیل TXA2 و افزایش سنتز TXA3 و PGI3 است.

اسیدهای چرب n-3 با کاهش تشکیل لکوترین های سری 4، چسبندگی نوتروفیل ها به سلول های اندوتلیال عروق را کم می کنند، همچنین تولید فاکتور رشد پلاکتی، سطوح فیبرینوژن پلاسمایی و فشار سرخرگ را در افراد مبتلا به هایپرتانسیون کاهش می دهند. (9)

مشخص شده که تجویز همزمان استاتین ها و اسیدهای چرب امگا 3 بی خطر، کارا و درمانی قابل تحمل در دیس لیپیدمی مرکب است. در مطالعه ای درمان طولانی مدت با استاتین ها همزمان با یک رژیم غذایی غنی از ماهی اثرات بهتری را بر پروفایل لیپوپروتئینی افراد ایجاد نمود. (10)

در یک تحقیق روی 32 فرد مبتلا به دیس لیپیدمی مرکب افزودن اسیدهای چرب  n-3به پراواستاتین باعث کاهش بیشتر سطح تری گلیسرید و Apo B نسبت به افرادی شد که تنها پراواستاتین مصرف می کردند. همچنین سطح کلسترول تام نیز در هنگام مصرف همزمان دارو با روغن ماهی بهتر از وقتی بود که روغن ماهی به تنهایی مصرف می شد. در مطالعه دیگری نیز ترکیب سیمواستاتین و اسیدهای چرب n-3 اثرات درمانی بهتر و نتایج بالینی مثبت تری به همراه داشت. (11)

استاتین ها و فیتواسترول ها

استرول ها گروهی از ترکیبات هستند که برای تشکیل غشاء سلولی گیاهی و حیوانی ضروری اند. فیتواسترول ها استرول هایی گیاهی اند که با زنجیره جانبی شان از کلسترول متمایز می شوند. فراوانترین فیتواسترول های غذایی شامل بتاسیتواسترول، کامپسترول و استیگماسترول هستند. پس از کشف فیتواستانول های آزاد و کاربرد آنها در کاهش سطح کلسترول، تحقیقات در زمینه استرهای محلول در آب فیتواستانول در سال 1991 شروع شد و از سال 1995 مارگارین های غنی از فیتواستانول در اختیار عموم قرار گرفت. در یک مطالعه مشخص شد که 5/1 تا 3 گرم فیتواسترول یا فیتواستانول می تواند کاهشی معادل 17-8 درصد در کلسترول و 19-9 درصد در LDL ایجاد کند بدون آنکه  بر HDL اثری داشته باشد.

فیتواسترول ها از جذب کلسترول ممانعت می کنند در حالیکه استاتین ها از سنتز کلسترول جلوگیری می کنند. هر دوی این مکانیسم ها منجر به افزایش فعالیت گیرنده های  LDLو پاکسازی LDL از پلاسما می شوند. استاتین ها در افرادی که تولید کلسترول آندوژن بالاتری دارند موثرتر و فتیواسترول ها در افرادی که قابلیت جذب کلسترول بالاتری دارند کاراتر است. (12)

قابلیت جذب کلسترول و ظرفیت تولید کلسترول آندوژن بدلیل پلی مرفیسم ژنتیکی افراد، متفاوت است. پاسخ به استاتین ها ممکن است با ژئوتیپ Apo E، اثر احتمالی بر سنتز اسیدهای صفراوی و یا با تفاوت در نرخ متابولیسم CYP مشخص گردد. در مطالعه ای که روی دو گروه افراد مبتلا به هایپرکلسترولمی فامیلی و هایپرکلسترولمی غیر فامیلی بودند مشخص شد که طی درمان با استاتین ها در افراد دارای آلل E4 در مقایسه با افراد دارای آلل E2 یا E3، سطح کلسترول کاهش بیشتری نشان می دهد. (13)

افراد دارای آلل E4 بیشترین قابلیت برای جذب کلسترول و کمترین ظرفیت برای سنتز کلسترول آندوژن را در مقایسه با سایر افراد دارند. (14)

تفاوت ها در پاسخ به استرهای استرول در افراد مبتلا به هایپرکلسترولمی خفیف نیز به پلی مرفیسم  Apo Eبستگی دارد. درمان با استاتین ها پیش سازهای کلسترول را کاهش داده و سطح سرمی فیتواسترول ها را بویژه در افراد با ظرفیت بالای جذب کلسترول و استرول، افزایش می دهند، برخی از مطالعات افزایش سطح کلستانول و فیتواسترول های سرم را بدنبال مصرف پراواستاتین گزارش کردند.

در نهایت بدلیلی عوارض جانبی مصرف استاتین ها ( مثل میوپاتی و رابدو میولیز) پایش دقیق بیماران دریافت کننده داروهای بازدارنده کلسترول ضروری است. مصرف همزمان این داروها با برخی غذاها می تواند منجر به کاهش (مثلا در مورد فیبر)یا افزایش (در مورد آب گریپ فروت، اسیدهای چرب n-3 و فیتواسترول ها ) عملکرد فارماکولوژیکی آن ها شود. بنابراین به منظور بهینه سازی درمان دارویی دیدن تمامی زوایای رژیم غذایی بیمار و درک تداخلات آن بسیار ضروری است.

منابع:

1- Florez J, Freijanes J. Farmacos hipolipoproteinemiantes. In: FlorezJ, Armijo JA, Mediavilla A, eds. Control de la obesidad. Farmacologia humana, Masson SA, pp. 950-953, Barcelona, 1997

2- Lairon D. Dietary fibres: effects on lipid metabolism and mechanisms of action. Review. Eur J Clin Nutr 1996; 50: 125-33

3- Agrawal AR, Tandon M, Sharma PL. Effect of combining viscous fibre with lovastatin on serum lipids in normal human subjects.Int J Clin Pract 2007; 61: 1812-8

4- Moreyra AE, Alan CW, Koraym A. Effect of combining psyllium fiber with simvastatin in lowering cholesterol. Arch Intern Med 2005; 165: 1161-6

5-Bailey DG, Spencer JD, Edgar B, Bayliff CD, Arnold JM. Ethanolenhances the hemodynamic effects of felofipine. Clin Invest Med 1989; 2: 357-62

6- Lilja JJ, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Grapefruit juice-simvastatin interaction: effect on serum concentrations of simvastatin, simvastatin acid, and HMG-CoA reductase inhibitors. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 477-8

7- Reamy BV, Stephens MB. The grapefruit-drug interaction debate: role of statins. Am Fam Physician 2007; 76: 190-2.

8- Sung M, Kim I, Park M, Whang Y, Lee M. Differential effects of dietary fatty acids on the regulation of CYP2E1 and protein kinase C in human hepatoma HepG2 cells. J Med Food 2004; 7:197-203

9- Geleinjse JM, Giltay EJ, Grobbee DE, Donders AR, Kok FJ. Blood pressure response to fish oil supplementation: metaregression analysis of randomized trials. J Hypertens 2002; 20:1493-9.

10- Martin de Santa-Olalla, Sanchez-Muniz FJ, Vaquero MP. N-3 fatty acids in glucose metabolism and insulin sensitivity. Nutr Hosp 2009; 24: 203-17.

11- Nordoy A, Bonaa KH, Nilsen H, Berge RK, Hansen JB, Ingebretsen OC. Effects of Simvastatin and omega-3 fatty acids on plasma lipoproteins and lipid peroxidation in patients with combined hyperlipidaemia. J Intern Med 1998; 243: 163-70.

12- Miettinen TA, Gylling H. Plant stanol and sterol esters in prevention of cardiovascular disease. Ann Med 2004; 36: 126-34.

13- Berglund L, Wiklund O, Eggertsen G, Olofsson SO, Eriksson M, Linden T et al. Apolipoprotein E phenotypes in familial hypercholesterolaemia: importance for expression of disease and response to therapy. J Intern Med 1993; 233: 173-8.

14- Kesaniemi YA, Ehnholm C, Miettinen TA. Intestinal cholesterol absorption efficiency in man is related to apoprotein E phenotype. J Clin Invest 1987; 80: 578-81.